发布日期：2026-09-13 06:35    点击次数：144

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H 指数 78，论文累计援用次数 38000 屡次，一语气 7 年入选爱念念唯尔中国高被引学者，屡次入选好意思国斯坦福大学发布的“巨匠前 2% 顶尖科学家榜单”。

还曾在海外上初度克隆了 SAG/RBX2，坚韧其为 CRL（Cullin-RING ligase）E3 聚拢酶的催化中枢分子，当今已取得数类抗此聚拢酶和拟素化 E1/E2 酶的小分子阻止剂和专利。

他就是孙毅，当今担任浙江大学“求是”讲席教学，双聘于浙江大学医学院附属第二病院盘考所和滚动医学盘考院。2014-2018 年，孙毅曾出任浙江大学滚动医学盘考院创举院长。

图 | 孙毅（着手：孙毅）

在归国之前，他曾先后在好意思国国度盘考所、Parke-Davis 和 Pfizer（辉瑞）癌症分子学巨匠盘考部门、好意思国密歇根大学等单元任职。

而在前不久，他和团队揭示了病变中 UBE2F-CRL5ASB11-DIRAS2 通路的要害作用，为胰腺癌的发病机制盘考提供了新足迹，有望成为遴择抗胰腺癌新靶点和评判病东谈主预后的新盘算。

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（着手：Developmental Cell）

在这项盘及第，他们发现了胰腺癌中 KRAS 的报复协同基因 UBE2F，以及阻止 RAS-MAPK-c-MYC 通路的 DIRAS2 卵白。

并展示了处于临床实验阶段的拟素化 E1 的小分子阻止剂 MLN4924，不错通过阻止 UBE2F-SAG-CUL5 轴，导致 DIRAS2 的积存，进而阻止胰腺癌的发生和发展。

据先容，胰腺癌是消化谈常见的恶性肿瘤之一。迄今为止，针对胰腺癌的调整仍未取得冲突性进展。

其中，胰腺导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是最常见的病理类型。

很多在其他癌症类型中取得较好遵循的化疗政策或免疫疗法政策，关于胰腺导管腺基本无效。

由于胰腺导管腺发病历程隐退、早期会诊繁重、进展速率快，且穷乏有用的调整时候，因此患者预后极差，素有“癌王”之称。

盘考标明，胰腺癌的发生、发展与要害基因的相配变嫌密切掂量。跨越 90% 的胰腺癌患者，具有致癌基因 KRAS 的突变。

抑癌基因 CDKN2A、TP53、SMAD4 等的缺失突变，与 KRAS 的活化发生协同作用，会促进胰腺癌的助长、转机和免疫逃遁。

因此，深切盘考胰腺癌发生和发展的分子生物学机制，具有报复的表面敬爱和临床价值。

连年来，多项盘考发现：卵白质的拟素化修饰通路，在多种肿瘤中被过度激活，这与癌症的发生、发展、转机、以及患者的不良预后密切掂量。

拟素化耦联酶 UBE2F 与聚拢酶 SAG 的协同作用，能让 CUL5 得到拟素化修饰，从而激活泛素聚拢酶 CRL5，导致抑癌卵白的泛素化降解。

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孙毅团队的前期盘考发现：在胰腺癌组织中，拟素化通路 UBE2F-SAG-CUL5 轴的要害组分 NEDD8 和 SAG 出现相配高抒发，且与患者不良预后正掂量。

因此，他们揣摸 UBE2F-SAG-CUL5 轴在胰腺癌的发生发展中可能发扬报复作用。

基于此，该团队在 KrasG12D指令的小鼠胰腺癌模子中条款性敲除 Ube2f ，试图通过这个模子去探索 UBE2F 在胰腺癌中的作用和机制。

尽管这是一个复杂的课题，但在他们眼中却不错昭着地永别为四步：

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第一步，构建 KrasG12D指令的、条款性敲除 Ube2f 的胰腺癌模子，通过此他们发现 Ube2f 的缺失阻止了胆囊减弱素 Cerulein 指令的胰腺炎，且大要有用阻止胰腺肿瘤的发生和发展。

第二步，通过课题组之前积存的卵白质组学数据，Betfair他们找到了 UBE2F 促进胰腺癌发生和发展的要害卵白 DIRAS2。

第三步，通过一系列分子生物学实验，阐明 DIRAS2 是 UBE2F-SAG-CUL5 轴的要害泛素化的降解底物卵白。

第四步，通过 RNA 千里默筛选这一时候，找到特异性的底物识别卵白 ASB11。CUL5 能通过底物识别卵白 ASB11，与底物卵白 DIRAS2 勾搭，从而导致 DIRAS2 的泛素化降解。

临了，在体内实验中解说 DIRAS2 的敲除，不错促进胰腺癌的发生发展。

课题组暗意，UBE2F 的缺失显耀阻止了 KRAS 突变引起的胰腺肿瘤造成，标明其在胰腺癌的发生和发展中饰演着至关报复的变装。

为进一步考据 DIRAS2 在胰腺癌中的抑癌作用，课题组在体外细胞实验中发现：DIRAS2 敲降不错促进胰腺癌细胞的增殖，而在小鼠体内敲除 DIRAS2 之后，会促进胰腺癌的发生和发展。

当在小鼠体内同期敲除 DIRAS2 和 UBE2F，则会吊销 UBE2F 敲除所引起的大部分抑癌作用。这也再一次考据：UBE2F 大要通过裁减 DIRAS2 的卵白水平，来促进胰腺癌发生和发展。

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通过机制盘考该团队发现：UBE2F 通过激活 CRL5 聚拢酶，促进抑癌卵白 DIRAS2 的泛素化降解，消灭了 DIRAS2 对 MAPK/c-MYC 信号通路的阻止作用，进而促进胰腺癌细胞的增殖。

此外，该团队还找到了 CRL5 组分中的ASB11卵白，径直将其勾搭 DIRAS2，进而促进它的降解。

同期，他们在东谈主胰腺癌组织中发现 UBE2F 和 DIRAS2 分别展现出高抒发和低抒发，且与患者的不良预后呈现出正掂量关系和负掂量关系。

最终，掂量论文以（The UBE2F-CRL5ASB11-DIRAS2 axis is an oncogene and tumor suppressor cascade in pancreatic cancer cells）为题发在 Developmental Cell（IF 11.8）[1]。

昌喻和陈乾为共同第一作家，孙毅担任通信作家。

图 | 掂量论文（着手：Developmental Cell）

不外，在本次盘考之中尽管他们找到了 DIRAS2 这个要害的抑癌卵白行为 UBE2F-SAG-CUL5 轴的底物存在，然而敲除 DIRAS2 后只是是大部分缓解 UBE2F 敲除带来的抑癌作用。

因此，除了 DIRAS2 除外应该还有其他要害基因介导 UBE2F 促进胰腺癌发生的作用。后续，该团队融会过小鼠胰腺癌组织质谱分析，寻找新的要害底物卵白。

此外，胰腺癌非凡的免疫微环境决定了胰腺癌对免疫调整遵循欠佳。而既往已有多项盘考标明，KRAS 被阻止后可促进肿瘤组织召募活化的 CD4+ 和 CD8+T 细胞，并促进抗原递呈细胞的活化。

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是以，UBE2F-CRL5ASB11-DIRAS2 轴通过调控 KrasG12D，在胰腺癌免疫微环境中也发扬报复作用。因此，阻止该轴促进胰腺癌从“冷”肿瘤变成“热”肿瘤，从而发扬与免疫调整协同作用亦然他们今后饶恕的一个盘考地方。

此外，他们正在研发针对 UBE2F 和 CUL5 拟素化修饰的特异小分子阻止剂，在肺癌细胞和小鼠肿瘤模子中默契风雅的肿瘤阻止作用，掂量论文也曾于 2022 年发表在 Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志上。

坚信不久的昔日，课题组不错通过特异性阻止 UBE2F-SAG-CUL5 轴，促进抑癌卵白 DIRAS2 的积存，有用驱散胰腺癌的发展。

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另据悉，在 UBE2F 和 SAG-CUL5 小分子阻止剂的研发中，课题组正在和联星生物公司配合，使用 AI 进行计较机模拟，从而完了结构优化和生物学活性的提高。

他们期待不错建设出新一代的高效低毒、结构新颖、分子浮浅、成药性强、具有自主学问产权的小分子药物。

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参考费事：

1.Chang, Y., Chen, Q., Li, H., Xu, J., Tan, M., Xiong, X., & Sun, Y. (2024). The UBE2F-CRL5ASB11-DIRAS2 axis is an oncogene and tumor suppressor cascade in pancreatic cancer cells.Developmental Cell.

运营/排版：罗以、何晨龙

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